CAR-T-терапия: шанс на жизнь. Перспективную технологию лечения онкогематологических заболеваний развивают в Беларуси

В РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии уже несколько лет развивают такое интересное и перспективное направление, как CAR-T-терапия. Это персонифицированная клеточная методика, предполагающая забор части собственных Т-лимфоцитов пациента, которые отвечают за иммунный ответ организма. Далее они подвергаются генетической модификации для получения специальных рецепторов, так называемых химерных антигенных рецепторов, или CAR-T-клеток. "Кары" позволяют Т-лимфоцитам распознавать антиген на поверхности опухолевых клеток. Попадая в организм пациента, они выявляют и уничтожают раковые клетки. Эта иммунотерапия является одним из наиболее перспективных направлений лечения злокачественных опухолей.

"Технология очень востребована во всем мире. Не преувеличу, если скажу: она спасает жизни и дает шанс на выздоровление. Успешное выполнение CAR-T-терапии открывает возможности для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. А трансплантировать мы умеем. И делаем это на уровне ведущих мировых центров", - отметила директор РНПЦ Анжелика Солнцева. Она рассказала, что за более чем 25-летнюю историю центра спасены 6,7 тыс. человек. Пациенты выздоравливают от онкогематологических заболеваний, ведут обычную жизнь и приносят пользу стране.

"Терапия отчаяния"

Самым распространенным злокачественным заболеванием в детском и юношеском возрасте является острый лимфобластный лейкоз. За последние 5 лет общая выживаемость детей с этой патологией в Беларуси составляет около 90%. Это впечатляющие результаты. Однако остаются еще 10% пациентов, которые не ответили на химиотерапию. Сегодня у медиков есть два варианта действий: готовить таких детей сразу к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или применить CAR-T-терапию.

"Терапия отчаяния" (так еще называют CAR-T-терапию) начала разрабатываться лет 10 назад. Во всем мире метод считался инновационным. В настоящее время для ведущих онкогематологических центров это по-прежнему высокотехнологичная терапия, которая, однако, стала стандартной для лечения детей с первичными острыми лимфобластными лейкозами и рецидивами лейкозов, не ответивших на химиотерапию.

"В нашей стране впервые заговорили про новую технологию лет 7 назад. А лет 5-6 назад было принято решение о начале ее разработки, - рассказал заместитель директора по науке РНПЦ Михаил Белевцев. - Чтобы создать дизайн химерного антигенного рецептора, нам пришлось изучать много вопросов. Это достаточно сложный биотехнологический процесс, который стимулирует развитие клеточной биотехнологии, генной инженерии, клеточной иммунологии".

Дизайн химерного антигенного рецептора был создан совместными усилиями сотрудников РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии и Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси. По словам замдиректора, работа в рамках научных исследований продолжалась около 2,5-3 лет. "Наш центр был пионером в этом вопросе. Мы были первыми во всей республике, кто занялся генетическим конструированием этих рецепторов. А первым всегда непросто. Тем не менее мы вышли на готовый продукт - CAR-T. С начала 2021 года по согласованию с Министерством здравоохранения началось проспективное одноцентровое открытое пилотное клиническое исследование. Мы взяли первых пациентов на CAR-T-терапию", - отметил Михаил Белевцев.

Он подтвердил, что терапия аутологичными Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (anti-CD19 CAR-T), нацеленными на рецептор CD19, который расположен на опухолевых клетках острого лимфобластного лейкоза, обладает высокой эффективностью. "Это классическая схема уничтожения опухолевых клеток. Химерный рецептор необходим для распознавания злокачественных клеток, которые затем уничтожаются модифицированными клетками нашей иммунной системы", - пояснил замдиректора.

В чем суть CAR-T

Сама технология включает два больших блока. Первый - непосредственно производство CAR-T-клеток. Этим занимаются в основном биологи и биотехнологи в лаборатории генетических биотехнологий. Схематично процесс выглядит следующим образом: из крови пациента изолируются Т-лимфоциты, создается так называемая лентивирусная трансдукционная система, клетки наращиваются, после чего в них вводятся специальные вирусные векторы - за счет них происходит становление химерного антигенного рецептора. Каждый подэтап сопровождает обязательный контроль качества. Только после того, как CAR-T-клетки апробированы in vitro и доказано, что они специфичны к рецепторам экспериментальных опухолевых клеток, они готовы к клиническому применению.

Второй этап - клиническое применение, наблюдение за пациентами и экстренная медицинская помощь при CAR-T-терапии - не менее сложен. Как только модифицированные "кары" попадают в организм человека, они моментально начинают находить опухолевые клетки и разрушать их. Поскольку злокачественных клеток бывает достаточно много, возможен мощный иммунный ответ в виде цитокинового шторма. Основная задача клиницистов на этом этапе - справиться с осложнениями, связанными с выбросом большого количества цитокинов.

Чтобы минимизировать грозные осложнения, до внутривенного инфузионного введения CART-клеток в организм пациента проводится химиотерапия, которая немного приглушает действие иммунной системы. В качестве профилактики цитокиновых штормов, гиперактивности иммунной системы используют препарат, хорошо известный докторам, которые боролись ковидом. Сама же CAR-T-терапия выполняется в условиях реанимации. "Это обязательное условие, потому что в первые 24 часа после введения "каров" у пациента наблюдается гиперактивность иммунной системы", - подчеркнул Михаил Белевцев.

Замдиректора уточнил, что у технологии есть как показания, так и противопоказания. Однако медики стараются максимально использовать "окно возможностей". "Если пациент, предположительно, выдержит эту CAR-T-терапию, мы ее проводим. Разумеется, мы рискуем. Это очень тяжелая терапия - вот почему она проводится в условиях реанимации, где подключаются и реаниматологи. Но если есть хотя бы минимальная возможность помочь пациенту, мы идем на CAR-T-терапию, иначе человек умрет от прогрессирования заболевания. Для большинства сложных пациентов это последний шанс. Если нам удается справиться с цитокиновым штормом, несколько последующих дней пациент находится в реанимации, после чего его переводят в стационар", - пояснил Михаил Белевцев.

По словам Анжелики Солнцевой, пациентов после CAR-T-терапии важно уметь выхаживать. "Мы научились это делать. Наши партнеры - медики Витебского областного онкодиспансера - также владеют этой методикой, они также могут вести этих пациентов. Наша цель - дать пациенту шанс на жизнь, когда традиционные методы лечения уже не помогают", - сказала она.

Ремиссия или трансплантация

В ряде случаев проведением CAR-T-терапии и заканчивается лечение пациента. Нередки случаи (и они были в практике РНПЦ), когда CAR-T-клетки за первые 24 часа после клинического введения полностью уничтожали опухолевые клетки. Это происходило буквально на глазах. Хотя до этого медики годами боролись с опухолью, но результата не достигали: раковые клетки были нечувствительными к химиотерапии. Оценивать эффективность действия CAR-T-терапии следует после определения остаточного опухолевого процесса.

В большинстве случаев идеальным вариантом является последующее проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Многими ведущими специалистами CAR-T-терапия рассматривается именно как bridge-терапия. CAR-T-терапия является так называемым мостиком к дальнейшему проведению трансплантации гемопоэтической стволовой клетки. В большинстве случаев пациента все-таки нужно готовить к трансплантации, чтобы достигнуть полного излечения и исключить поздние рецидивы.

"Действительно, CAR-T-терапия может убирать все опухолевые клетки и вывести пациента в ремиссию, но это бывает крайне редко. К сожалению, в большинстве случаев в организме сохраняются супермикроскопические остаточные опухолевые клетки, которые могут дать рецидив. Трансплантация позволяет полностью убрать весь больной костный мозг пациента. Донорский костный мозг начинает вырабатывать нормальные клетки. Но даже если в долгосрочной перспективе пациенты рецидивируют после CAR-T-терапии, то к этому времени уже находится донор. Более того, возможно проведение повторной CAR-T-терапии", - пояснил Михаил Белевцев.

Что касается трансплантации, в большинстве случаев она излечивает пациента. "Например, при острых лейкозах мы говорим о долгосрочной ремиссии. У нас есть очень много примеров, когда после трансплантации в детстве пациенты достигают взрослого возраста и живут вполне достойной жизнью", - добавил замдиректора.

С начала 2021 года, когда новый метод был применен первому пациенту, в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии пролечили 10 пациентов до 18 лет из Беларуси. Семеро в настоящее время живы. Четырем из них проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. "Показатель общей выживаемости в 70% - это шикарный результат. Не будь CAR-T-терапии, эти дети однозначно погибли бы", - отметил Михаил Белевцев.

О востребованности иностранными пациентами

Впрочем, шанс на спасение в РНПЦ дают не только белорусским пациентам. С недавнего времени CAR-T-терапия стала экспортным направлением.

"В ходе научного проекта мы увидели, что методика успешна, и поняли, что можем предлагать ее более широко. Результатом стало то, что в начале этого года Минздравом была утверждена инструкция, которая дала возможность применить эту методику для лечения взрослых пациентов из Беларуси и пациентов, приезжающих к нам из стран ближнего и дальнего зарубежья. То есть технология экспортно ориентированная. Мы полностью закрываем потребность в оказании помощи пациентам нашей республики и предлагаем лечение иностранцам", - отметила Анжелика Солнцева.

Технология оказалась востребована иностранными пациентами. Ее применили уже нескольким иностранным гражданам с острыми лимфобластными лейкозами. Вместе с тем в РНПЦ рассчитывают, что разработка особенно заинтересует россиян. В РФ с уходом ряда иностранных компаний пришлось экстренно начинать создание своей собственной CAR-T-терапии. И хотя благодаря мощным биотехнологическим институтам на работу потребовалось чуть больше года, потребность в помощи пациентам с тяжелыми онкологическими заболеваниями там остается.

"В настоящее время достаточно тесно мы сотрудничаем с РНПЦ онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н. Александрова, где также начали проводить CAR-T-терапию для пациентов с лимфомами. Результаты очень обнадеживающие. Сотрудничаем с Витебским областным клиническим онкологическим диспансером. В частности, совместно с витебскими коллегами также создаем "кары" для тяжелых пациентов с лимфомами", - добавил замдиректора.

Как отметила Анжелика Солнцева, количество пролеченных в Беларуси пациентов приближается к показателям клиник дальнего зарубежья. И это несмотря на то, что методику активно начали применять только в последние 2,5 года. Сегодня любому ребенку или взрослому пациенту, который нуждается в этой технологии, она будет предложена. Плюс огромный потенциал для развития экспорта медицинских услуг, особенно для стран бывшего Советского Союза. "Мы готовы принимать, лечить и вылечивать пациентов", - сказала она.

Белорусская разработка по сравнению с зарубежными аналогами значительно дешевле. Средняя стоимость проведения одной CAR-T-терапии за рубежом - около $350-400 тыс. Себестоимость белорусской разработки - около $25-30 тыс., то есть практически в 10 раз дешевле. По качеству она совершенно не уступает.

Универсальная платформа и другие перспективы

"Что касается перспектив, то мы открыли достаточно мощный спектр возможностей. Некоторые сложности были на начальном этапе, при выполнении первых исследований, но сейчас процесс налажен, - отметил Михаил Белевцев. - В разработке находится CAR-T против клеток нейробластомы. К клиническим испытаниям подходит создание anti-CD30 CAR-T - против такого достаточно серьезного заболевания, как Лимфома Ходжкина".

Сформирован научный проект и начинается разработка "каров" против множественной миеломы, которая встречается в основном у взрослых пациентов. Предстоит очень серьезная работа совместно с двумя ведущими организациями Минздрава: МНПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии и РНПЦ радиационной медицины и экологии человека. Разработчиком CAR-T-клеток выступает РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, а коллеги - как специализированные центры по лечению этого заболевания.

Впрочем, есть и более глобальные планы. В качестве эксперимента создается универсальная CAR-T-платформа. На сегодня в основе технологии лежат собственные Т-лимфоциты пациента. Но в будущем, как предполагается, можно будет использовать донорские клетки. Здоровый человек сдает лимфоциты, их трансформируют в универсальные CAR-T-клетки и замораживают. При поступлении пациента - ребенка или взрослого - клетки размораживаются, проверяются на жизнеспособность, иммуногенность и вводятся больному. Технология очень современная. В мире сейчас проводится буквально несколько клинических испытаний: одно в Китае и одно в Америке.

Как пояснил замдиректора, на сегодня пока невозможно использовать донорские клетки. "Дело в том, что они иммуногенны. На аллогенных, то есть собственных клетках пациента, есть иммунологические рецепторы, которые не позволяют внедрить их в организм другого пациента. Однако путем генно-инженерных манипуляций мы смогли срезать иммунокомпетентные рецепторы и сделать эти клетки не вызывающими перекрестный иммунный ответ", - сказал он.

По словам Михаила Белевцева, ближайшее будущее лечения онкологических заболеваний - за иммунотерапией. Сейчас это подтверждают многие исследования. "Полагаю, что специфическая клеточная иммунотерапия будет одним из основных методов терапии пациентов с онкологическими заболеваниями различных видов, - сказал он. - Опухоль потому и возникает, что злокачественные клетки выходят из-под иммунологического надзора, то есть иммунная система перестает их распознавать. Однако начиная распознавать, она их уничтожает. Вариант терапии, связанный с запуском собственной иммунной системы, очень перспективный", - уверен он.

Иммунная система человека имеет огромнейший потенциал. И научиться ею управлять - на уровне фантастики. Тем не менее лет через десять большая часть клинических протоколов лечения будет включать варианты клеточной иммунотерапии, уверен замдиректора. Ведь еще 20 лет назад таргетные препараты были новинкой, а сейчас они используются практически при всех заболеваниях.

Светлана ВАСИЛЕВСКАЯ,

фото ТАТЬЯНЫ МАТУСЕВИЧ,

БЕЛТА.-0-